Начинающая актриса Бетти приезжает из Канады в Голливуд к своей тетушке. Её цель проста и сложна одновременно - покорить Голливуд и вместе с ним весь мир. Тётушка помогает, чем может: устраивает встречи с известными режиссёрами и продюсерами, а заодно оставляет ей свою квартиру, уехав с мужем в Канаду. Поселившись в шикарной квартире тётушки, Бетти обнаруживает там незнакомую молодую женщину, которая представляется Ритой и ведёт себя довольно странно. Тётушка ничего не знает о Рите и советует сдать её в полицию. Однако Бетти выслушивает историю Риты и решает помочь ей. По её словам, она попала в автокатастрофу где-то возле Малхолланд драйв и потеряла память. Не смотря на то, что Бэтти участвует в кинопробах у знаменитого режиссёра, производя на него хорошее впечатление, она пытается разобраться в ситуации с Ритой, рискуя своей, едва начинающейся, карьерой.

Джессика Шепард - молодая амбициозная женщина, детектив и полицейский. Благодаря своей агрессивной манере дел, она в одиночку находит и задерживает маньяка, которого очень давно полиция ищет. После отлично проделанной работы её повышают по службе и переводят в отдел по расследованию убийств. Радость от повышения быстро проходит, когда ей и её напарнику поручают расследовать серию кровавых преступлений и найти серийного убийцу. Убитые мужчины когда-то были близки с Джессикой. Она понимает что это явно не может быть случайностью. Женщину мучает странная амнезия, преследуют провалы в памяти. Она пытается распутать этот клубок странной череды событий и понять будет ли она следующей жертвой или окажется так, что улики укажут на неё саму.

Через два года после страшных убийств серийного маньяка в маске, новый сумасшедший решает последовать его примеру и начать убивать...

Последние несколько лет жизнь Сидни Прескотт протекала в покое и тишине. Папарацци отстали от неё, так как её история больше не интересовала людей. Однако всё было так до тех, пока не находят труп студента, а в доме Сидни не раздаётся телефонный звонок из прошлого. Убийца в маске вновь возникает в жизни девушки, чтобы наполнить её кошмаром.

После трагических событий в коллежде Виндзор прошло достаточно времени, чтобы их участники начали новую жизнь. Гэйл Уэзерс стала успешным репортёром на телевиддении. Сидни живёт одна, и работает на телефоне доверия, но страшные сны и воспоминания до сих пор преследуют её. Кода Коттон Уири, человек, давно подозреваемый в убийстве матери Сидни, был убит, жертвы прошлых событий снова оказываются вовлечёнными в расследование и, кажется, этот ужас никогда не закончится...

Саксофонист Фред Мэдисон обвиняется в убийстве собственной жены Рене и приговаривается к смерти на электрическом стуле. Он абсолютно уверен в своей невиновности, но не может объяснить что произошло в их спальне. Не задолго до трагедии стали происходить загадочные явления - Фред начал получать странные видеозаписи, а по ночам его стали посещать не менее странные видения. В ожидании исполнения приговора Фред содержится в камере смертников. Но однажды утром в камере охранники обнаружили некоего Пита Дейтона, а Фред Мэдисон загадочно исчез. Пит чист перед законом, и у полиции нет никаких причин его задерживать, им остаётся только следить за развитием событий.