Вот уже два года Питер Паркер пытается совместить две жизни в одной: героя Человека-паука и обычного студента. Из-за того, что он постоянно вынужден многое скрывать, Питеру не легко общаться со своими близкими. Его дружба с Гарри омрачается тем, что тот не может не о чём думать кроме как о мщении Человеку-пауку за смерть отца, а тётушка Мэй не может нормально общаться с племянником, потому что Питер рассказал ей обстоятельства смерти дяди Бэна. Тем временем в городе вновь появляется злодей - доктор Отто Октавиус, с которым может справиться только Человек-паук.

Фильм рассказывает о Нике Твене, голливудском продюсере, чей последний фильм был отвергнут на всех кинофестивалях, но принятом лишь в Огайо.